نمودار۴-۳٫نمودار استاندارد سیمواستاتین در محیط آب مقطر در طول موجnm239(n=3 ،۰۲/۰>SD) 76
نمودار۴-۶٫ نمودار استاندارد سیمواستاتین در محیط بافر فسفات با ۷ = PH (n=3،۰۱۲/۰>SD) 78
نمودار ۴-۵٫ طیف FTIR پودر سیمواستاتین مورد استفاده در مطالعه ۷۹
نمودار۴-۶ طیف FTIR سیمواستاتین مندرج در رفرنس ۷۹
نمودار۴-۷ آزادسازی سیمواستاتین از داروی موجود در بازار در محیط بافر فسفات با ۷: pH 94
نمودار۴-۸٫ آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده با فرمولاسیونA7 96
نمودار ۴-۹٫ نمودار آزادسازی سیمواستاتین ازقرص تهیه شده با فرمولاسیونB10 97
نمودار ۴-۱۰٫ نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونC7 98
نمودار ۴-۱۱٫ نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونD1 99
نمودار ۴-۱۲٫ نمودار آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیونE4 100
نمودار۴-۱۴٫ نمودارمقایسه آزادسازی سیمواستاتین از قرص تهیه شده از فرمولاسیون های منتخب ۱۰۱
نمودار۴-۱۴٫ طیف FTIR سیمواستاتین ۱۰۴
نمودار۴-۱۵٫ طیف FTIRحاصل از PEG4000 104
نمودار ۴-۱۶٫ طیف FTIR حاصل از اختلاط فیزیکی سیمواستاتین و PEG4000 105
نمودار ۴-۱۷٫ طیف FTIR حاصل از فرمولاسیون B10 105
نمودار ۴-۱۸٫ ترموگرام DSC مربوط به سیمواستاتین ۱۰۶
نمودار۴-۱۹٫ ترموگرام DSC مربوط به PEG4000 107
نمودار۴-۲۰٫ ترموگرام DSC مربوط به اختلاط فیزیکی سیمواستاتین و PEG4000 107
نمودار۴-۲۱٫ ترموگرام DSC مربوط به فرمولاسیون B10 108
خلاصه فارسی
سیمواستاتین با نام تجاری zocor دارویی است که به طور گسترده در درمان هایپرکلسترولمیا استفاده میشود. سیمواستاتین دارای میزان انحلال در آب ضعیفی است که سبب کاهش بهره درمانی آن می شود،
رفتار حلالیت داروها یکی از جنبه های چالش برانگیز در توسعه فرمولاسیون باقی مانده است.
با توجه به اینکه بسیاری از داروها از محلولیت و میزان انحلال پایینی در آب و به تبع آن از جذب پایین تر و فراهمی زیستی کمتری برخوردارند تکنیک های مختلفی جهت بهبود میزان انحلال آنها مطرح شده است مانند: میکرونیزاسیون،پراکندگی های جامد،تکنیک مایع_جامد،میکروانکپسولاسیون،استفاده از سورفکتانت ها،استفاده از سیکلودکسترین ها،استفاده از کمک حلال ها
پراکندگی جامد به معنی پراکندگی یک یا چند ماده در یک حامل یا ماتریکس بی اثر می باشد.
در این مطالعه پراکندگیهای جامد سیمواستاتین با بهره گرفتن از حاملهای مختلف شامل بتا سیکلودکسترین، مانیتول،PVPK30، PEG 400,1000,4000,6000 ،Compritol، Glucire ، HPMC6cps، HPMC15cps و Tween 20,40,60,80 با نسبتهای مختلف (۱/۰ :۱، ۵/۰: ۱، ۱:۱، ۲:۱، ۵:۱) با روش های ذوبان، تبخیر حلال، اختلاط فیزیکی ساخته شدند.فرمولاسیون های تهیه شده از نظر حلالیت اشباع مقایسه شدند و فرمولاسیونهای منتخب از هر گروه جهت انجام آزمایشهای بعدی در نظر گرفته شدند. در بررسی آماری تمامی فرمولاسیون ها در مقایسه با سیمواستاتین خالص حلالیت اشباع به طور معناداری افزایش یافت. فرمولاسیونهای منتخب شامل: A7، B10 ،C7، D1، E4، F6 بودند.
همچنین سرعت انحلال و جریان پذیری و تراکم پذیری فرمولاسیون های منتخب مورد مطالعه قرار گرفت. فرمولاسیون B10 با توجه به محلولیت اشباع و سرعت انحلال به عنوان فرمولاسیون برتر شناخته شد و به منظور بررسی عدم تداخل دارو- حامل توسط DSC و FTIR آنالیز شد.
در مجموع می توان اذعان نمود که استفاده از روش پراکندگی جامد تکنیک مناسبی جهت بهبود سرعت انحلال سیمواستاتین بوده و کاربرد حاملهای مناسب می تواند تاثیر مثبتی در این راستا داشته باشد.
واژگان کلیدی : پراکندگی جامد، سیمواستاتین، افزایش محلولیت، روش ذوبان، روش تبخیر حلال، لیپیدها، قندها، توئین ها، پلی اتیلن گلیکول
فصل اول :
کلیات
۱-۱ - بیان مسئله و اهمیت موضوع
اولین شرط برای ایجاد اثر درمانی ، ایجاد فراهمی زیستی مناسب است. بدین منظور باید دارو بتواند در بدن به خوبی حل شود. بنابراین فرایند انحلال را میتوان از اصلی ترین مراحل دست یابی به اثر درمانی دانست. سرعت انحلال فاکتوری است که نمایان گر حلالیت دارو می باشد.تقریباً ۴۰٪ از داروهایی که در درمان بیماریها کاربرد دارند، داروهای کم محلول در آب هستند (۱).پایین بودن محلولیت مائی و و یا سرعت انحلال دارو، علی رغم نفوذ پذیری مناسب ، منجر به ایجاد غلظت کم داروی محلول در محل جذب و در نتیجه پایین بودن فراهمی زیستی آن خواهد شد (۲).Amidon و همکارانش این دسته از داروها را در رده ترکیبات دسته BCS

ІІ قرار دادند (۳). افزایش محلولیت مائی یا سرعت انحلال این دسته از ترکیبات از معضلات اصلی توسعه اشکال داروئی آنهاست.
مهمترین راه برای اصلاح انحلال ، افزایش سطح قابل دسترسی برای انحلال است. برای افزایش این سطح میتوان اندازه ذرات ترکیبات جامد را کاهش داد و یا میزان ترشدگی سطح را افزایش داد . کاهش اندازه ذرات ترکیبات با بهره گرفتن از آسیاب کردن پودر دارو به طور تئوری باعث افزایش سطح قابل دسترسی برای انحلال می شود. اما در اغلب موارد پودرهای مکانیزه تمایل به هم چسبیدن دارند. لذا استفاده از آسیاب برای کاهش اندازه ذرات منع شده است. یکی از راههایی که میتواند منجر به افزایش حلالیت دارو شود ، استفاده از حاملهای محلول در آب به صورت پراکندگی جامد می باشد. در این سیستمها با قرار دادن دارو در پایه بستر پلیمری ، یا اکسپین های دارای ویژگی مطلوب ( جهت بهبود محلولیت دارو) میتوان داروهایی با محلولیت افزایش یافته حاصل نمود (۴). اگرچه گزارشات مختلفی مبنی براستفاده از سامانه های پراکندگی جامد منتشر شده است ولی تا کنون در توسعه تعداد معدودی از فرآورده های تجاری مورد استفاده قرار گرفته است. علت این مسئله احتمال ناپایداری در فیزیکی داروی محاط شده در بستر پلیمر می باشد (۵). جدا شدن فازها ، رشد کریستالی یا تبدیل ماده از حالت آمورف به کریستال منجر به کاهش محلولیت و سرعت انحلال می گردد. حضور حامل پلیمری در این سامانه ها عاملی است که ممکن است از کریستالیزه شدن مجدد دارو جلوگیری نماید (۶و۷). ایجاد حالت آمورف در فرمولاسیونهای پراکندگی جامد عامل مهمی در افزایش سرعت انحلال آن بوده و جلوگیری از کریستالیزه شدن آن برای حفظ و ثبات روند آزادسازی دارو از بستر پودر بسیار مهم میباشد (۸). در این تحقیق سعی شده است تا با تهیه پراکندگی های جامد از داروی کم محلول سیمواستاتین با بهره گرفتن از حامل های مختلف و نسبتهای مختلف دارو به حامل ، میزان انحلال آن را افزایش داده و به مناسب ترین سیستمی که قادر باشد در کنار بهبود محلولیت دارو ، سایر خصوصیات فیزیکوشیمیایی داروی سیمواستاتین را بهبود بخشد ، دست یافت.
۱-۲-اهداف :
اهداف اصلی :
بررسی پارامترهای گوناگون وابسته به فرمولاسیون در سیستمهای پراکندگی جامد به منظور بهبود محلولیت داروی سیمواستاتین
اهداف فرعی :
الف- بررسی کامل خصوصیات فیزیکوشیمیایی و به ویژه محلولیت داروی سیمواستاتین
ب- ساخت پراکندگی های جامد از داروی سیمواستاتین با بهره گرفتن از مواد جانبی گوناگون یا تغییر در پارامترهای مختلف ساخت
ج- ارزیابی خصوصیلت فیزیکوشیمیایی پراکندگی جامد تهیه شده و همچنین محلولیت داروی سیمواستاتین
د- دستیابی به مهمترین سیستمهایی که قادر باشد در کنار بهبود محلولیت دارو، سایر خصوصیات فیزیکوشیمیایی داروی سیمواستاتین را بهبود بخشد.
فصل دوم :
بررسی متون و مطالعات دیگران
بخش اول:
کلیاتی در مورد داروهای کم محلول و روش های افزایش حلالیت
۲-۱-۱-انحلال و جذب دارو
اولین مرحله در جذب دارو، حل شدن دارو در محل جذب دارو است. به عنوان مثال دارویی که از راه خوراکی تجویز می شود (فرم قرص یا کپسول)، قبل از فرایند انحلال ذرات دارو در دستگاه گوارش قادر به جذب و در نتیجه ایجاد اثر درمانی نخواهد بود.اسیدی یا بازی بودن محیط بر محلولیت دارو تاثیر گذار است. بنابراین محل جذب داروها در معده و روده خواهد بود.روندی که درآن ذرات دارو حل می شوند انحلال نام دارد. ضمن فرایند انحلال، مولکولهای دارو روی سطح ذره اول به محلول وارد می شوند ویک لایه اشباع از محلول دارویی ایجاد می کنند که سطح ذرات دارویی جامد را احاطه کرده است. این لایه ، لایه انتشار نامیده می شود. مولکول های دارو از این لایه انتشار عبور کرده، سپس با غشای بیولوژیک تماس پیدا کرده ، و جذب می شوند. در مورد داروهای سریع حل شونده و محلول های دارویی، سرعت جذب وابسته به توانایی دارو در عبور از غشا بیولوژیک است.
اگر به خاطر خصوصیات فیزیکوشیمیایی دارو و یا شکل دارویی، سرعت انحلال یک ذره دارویی کم باشد، انحلال مرحله محدودکننده سرعت در مرحله جذب خواهد بود. از آنجایی که برای باقی ماندن در معده و روده محدودیت زمانی وجود دارد، داروهایی با سرعت انحلال پایین، جذب ناکاملی خواهند داشت. دارو در شرایط طبیعی بین ۲ تا ۴ ساعت در معده زمان تخلیه دارد و برای ۴ تا ۱۰ ساعت در روده کوچک باقی می ماند.تغییرات در زمان تخلیه معده و یا حرکات روده ای می تواند بر زمان عبور دارو و بنابراین شانس انحلال و جذب دارو موثر باشد. این تغییرات ممکن است متاثر از دارو باشد.مثلا داروهای آنتی کولینرژیک باعث تخلیه آهسته تر معده می شوند که این اثر سبب جذب داروهایی می شود که از طریق معده جذب می شوند و باعث کاهش اثر داروهایی می شود که از طریق روده کوچک جذب می شوند. سن فرد مصرف کننده هم بر جذب گوارشی دارو تاثیر گذار است. در سنین بالاتر اسیدیته معده، تعداد سلولهای جذبی، سرعت تخلیه معده، خونرسانی روده ای و حرکات روده ای کاهش می یابند. خصوصیات فیزیکی و شیمیایی متفاوت داروها باعث می شود برای یک دارو جذب در قسمتی از دستگاه گوارش بین دهان و رکتوم،بهتر از داروهای دیگر صورت گیرد.به عنوان مثال داروهای بسیار محلول و قرصهای بدون روکش سریع حل شونده در دهان جذب می شوند. اتصال دارو به اجزای طبیعی دستگاه گوارش،غذا یا داروی دیگر ممکن است سبب جذب کمتر دارو شوند. به طور مثال حضور کلسیم مانع از جذب آنتی بیوتیکه
ای گروه تتراسایکلین مشود.
بیشتر داروها از طریق روده ها جذب می شوند،بنابراین اگر هدف جذب سریع دارو باشد، زمان تخلیه معدی دارو باید سریع باشد. زمان تخلیه معدی که فاکتور مهمی در این موارد است،تحت تاثیر عوامل مختلف افزایش یا کاهش می یابد.وجود غذاهای چرب، خوابیدن به پشت،حضور بعضی داروها مثل متفورمین باعث کاهش حرکات دستگاه گوارش و در نتیجه تغییر در زمان تخلیه معده می شود. همچنین مصرف حجم بالای آب با داروها، تخلیه معدی را تسهیل می کند. pH دستگاه گوارش در طول افزایش می یابد به طوریکه در معده حدود ۱ و در بخش انتهایی روده ها حدود ۸ است. pH بر درجه یونیزاسیون اغلب داروها تاثیر گذار است و درجه یونیزاسیون بر حلالیت در چربی، نفوذپذیری در غشا و جذب تاثیر می گذارد.